孕早期使用苯二氮?与自发性流产风险

　　本项大规模巢式病例对照研究显示，调整混杂因素后，孕早期暴露于苯二氮?类药物与自发性流产（SA）风险的升高独立相关，暴露者风险较未暴露者升高85%。

　　无论短半衰期（≤24小时）还是长半衰期（＞24小时）的苯二氮?，以及具体到所有苯二氮?品种，均与SA风险的升高显著相关。此外，苯二氮?平均日剂量与SA风险的升高呈量效关系。

　　针对妊娠期失眠、焦虑及心境障碍患者，临床医生在使用苯二氮?之前应谨慎权衡利弊，尤其是考虑到目前已拥有一系列有效的非药物干预措施。

　　苯二氮?类药物是临床常用的精神活性药物，常用于治疗妊娠期焦虑、失眠及心境障碍。此类药物可穿越胎盘屏障，在胎儿体内蓄积，血药浓度为母体的1-3倍。尽管证据并不一致，但一般认为苯二氮?可升高唇腭裂、泌尿生殖道畸形及神经系统先天性畸形的风险，FDA药物妊娠安全性分级为D级。

　　此外，妊娠期使用苯二氮?还可能与自发性流产（SA）风险的升高显著相关。例如，一项基于英国人群的研究显示，孕早期（妊娠头三个月）暴露于苯二氮?的女性出现SA的风险较同期抑郁焦虑未用药治疗者高60%，较停药者高50%。以色列的一项回顾性研究也得到了类似的结论。然而，具体苯二氮?品种及其作用时长与SA风险的相关性尚未得到充分的探讨。

　　研究简介

　　在这一背景下，来自加拿大的一组研究者基于魁北克妊娠队列开展了一项巢式病例对照研究，纳入了1998年1月1日至2015年12月31日之间魁北克处方药保险覆盖的所有妊娠个体，旨在基于苯二氮?分类、作用时长及具体药物进一步探讨孕早期暴露于苯二氮?与SA风险的相关性。

　　研究所纳入的产妇年龄15-45岁，每一例SA个案匹配了5例非SA对照。暴露于苯二氮?定义为末次月经第一天至指定日期（SA诊断日期）之间至少被处方一次苯二氮?。SA定义为孕6周至孕19周之间的妊娠丢失（pregnancy loss）。苯二氮?被分为短效（半衰期≤24小时）及长效（半衰期＞24小时），前者包括阿普唑仑、溴西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮及三唑仑，后者包括氯氮?、氯硝西泮、地西泮、氟西泮及硝基安定。研究者将所有苯二氮?的剂量换算为地西泮当量，并将平均日剂量分为≤5mg、6-20mg及≥20mg地西泮当量三组。以评估量效关系。

　　本项研究于5月15日在线发表于JAMA Psychiatry（影响因子 16.642）。具体研究设计及统计学分析详见原文。

　　研究结果

　　魁北克妊娠队列共纳入了442?066例妊娠，其中27?149例妊娠（6.1%）以SA告终，产妇平均年龄24.2（6.5）岁，SA诊断时间为孕龄16.7（3.1）周。与134 ?305例匹配对照相比，SA产妇年龄相对较大，罹患高血压或哮喘，前一年或孕早期被诊断为药物、烟草及酒精依赖的比例更高。

　　1163例妊娠在孕早期暴露于苯二氮?。其中，1128例（97.0%）仅使用了一种苯二氮?，897例（77.1%）仅有一张处方；最常使用的苯二氮?为劳拉西泮（44.8%）及氯硝西泮（23.4%）；苯二氮?的平均时长为16.5天（中位时长15.0天）。375例暴露者发生了SA，占全部27?149例SA的1.4%，另外788例暴露者占全部134 ?305例对照的0.6%。

　　分析显示：

　　1. 未调整混杂因素时，暴露者相比于未暴露者发生SA的比值比（OR）为2.39（95% CI， 2.10-2.73）；调整全部潜在混杂因素（如心境障碍）后，孕早期暴露于苯二氮?仍是SA的独立高危因素，风险升高85%（aOR， 1.85; 95% CI， 1.61-2.12）。

　　2. 具体到不同半衰期的药物，无论是短效（n=284; aOR， 1.81; 95% CI， 1.55-2.12）还是长效（n=98; aOR， 1.73; 95% CI， 1.31-2.28）苯二氮?，均与SA风险的升高显著相关。

　　3. 具体到苯二氮?种类，研究所探讨的所有苯二氮?均与SA风险的升高显著相关，aOR从氟西泮的1.13到地西泮的3.43不等。

　　4. 随着苯二氮?平均日剂量的增加，SA风险的升高也呈现量效关系：日剂量≤5mg、6-20mg及≥20mg地西泮当量时，相比于未暴露者的aOR分别为1.73、1.96和2.55，均具有统计学意义。

　　敏感性分析中，上述结果的趋势无显著改变。

　　结论

　　研究者指出，孕早期即便只是少量短期暴露于苯二氮?类药物，SA风险也显著升高；这一现象横跨四种独立分析模型（苯二氮?整体、基于半衰期分类、苯二氮?具体种类、累积剂量）而存在。

　　尽管本项研究也存在某些局限性，如总体样本量大而亚组分析样本量相对较小等，但鉴于妊娠期间失眠、焦虑及心境障碍相当常见，临床医生在使用苯二氮?时应谨慎权衡利弊，尤其是考虑到目前已经拥有一系列有效的非药物干预措施。

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